Os medicamentos GLP-1 poderiam ser anti-envelhecimento?

Os medicamentos GLP-1 para perda de peso e diabetes parecem retardar os processos de envelhecimento do organismo, um sinal de que essas drogas de grande sucesso poderiam, em última análise, ajudar as pessoas a viver mais.

A ideia de que esses medicamentos podem prolongar a vida útil não é exatamente improvável; É mais uma extensão do que já foi mostrado que eles fazem. Estudos descobriram que, além de ajudar as pessoas a perder gordura e controlar o açúcar no sangue, os medicamentos GLP-1 melhoram a saúde de várias partes do corpo, reduzindo o risco de doenças cardíacas, renais e hepáticas, por exemplo, e diminuindo a apneia e inflamação do sono, que contribuem para a perda de saúde e função com o envelhecimento.

“O envelhecimento é o maior fator de risco para muitas doenças, e se pudermos combater o próprio envelhecimento, talvez possamos tratar todos os tipos de doenças associadas a ele”, disse a Dra. Danica Chen, professora da Universidade da Califórnia em Berkeley que estuda restrição calórica e envelhecimento.

Agora, cientistas voltaram sua atenção para os marcadores biológicos do envelhecimento a fim de compreender melhor como os medicamentos GLP-1 podem afetar o processo de envelhecimento.

As novas pesquisas conduzidas em camundongos e em pessoas ainda são preliminares, e os cientistas afirmam não saber se os benefícios se aplicam apenas a pessoas com sobrepeso ou com diabetes no momento em que começam a tomar os medicamentos, ou se eles também poderiam retardar o envelhecimento em pessoas com peso normal e que sejam, de outra forma, saudáveis.

Por essa razão, especialistas dizem ser cedo demais para que as pessoas usem esse medicamento exclusivamente na esperança de viver mais.

“Há pessoas que praticam o biohacking e tomam esses agentes sem ser diabéticas nem obesas, e a questão aí é o que acontece em indivíduos jovens, magros e não diabéticos, especialmente a longo prazo”, disse o Dr. James Kirkland, que dirige o Center for Advanced Gerotherapeutics no Cedars-Sinai Medical Center em Los Angeles. “Minha preocupação é que as pessoas possam interpretar de forma exagerada algumas dessas informações.”

Kirkland afirma que as métricas utilizadas nos novos estudos baseadas em medições de epigenética, a forma como os genes são ativados e desativados no organismo, e nas medições das proteínas que nossos corpos produzem ao longo do tempo ainda estão em desenvolvimento e, embora sejam úteis para estudos em grupos maiores de pessoas, não são muito informativas para indivíduos, embora muitas empresas tenham começado a comercializar esse tipo de teste para consumidores curiosos.

“Eles podem variar tremendamente de dia para dia dentro de uma mesma pessoa”, disse Kirkland.

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Medindo os relógios biológicos

Ainda assim, essas descobertas iniciais estão gerando entusiasmo.

“Estamos vendo uma redução na idade”, em torno de três a seis anos, disse o Dr. Kevin Duffin, vice-presidente de pesquisa sobre envelhecimento da Eli Lilly. A Lilly fabrica a tirzepatida, comercializada como Zepbound para perda de peso e Mounjaro para controle do diabetes.

“Não é a panaceia. Não é como se fôssemos reduzir a idade em 30 anos ou algo assim, mas é uma redução significativa”, disse Duffin a uma plateia lotada na recente conferência Aging Research and Drug Discovery, em Boston.

Duffin apresentou novos dados do ensaio clínico Surmount V da Lilly, que designou aleatoriamente mais de 700 adultos com sobrepeso, mas sem diabetes, para usar tirzepatida ou semaglutida por 72 semanas. O estudo sobre envelhecimento analisou um grupo de 71 participantes do estudo que usavam tirzepatida e tinham mais de 50 anos.

Ao medir como determinados genes no sangue foram ativados e desativados ao longo do estudo, os pesquisadores conseguiram observar alterações nos chamados relógios epigenéticos, que revelam a idade biológica dos órgãos e tecidos, em oposição à idade cronológica.

Ao longo do estudo, explicou Duffin, seria esperado que uma pessoa envelhecesse 1,38 anos no tempo cronológico. Mas no pequeno grupo de participantes que usavam tirzepatida, os relógios biológicos avançaram mais lentamente. Considerando diferentes tipos de relógios epigenéticos, os pesquisadores observaram uma variação média entre 1,1 ano e 0,7 ano no envelhecimento biológico. Alguns relógios biológicos chegaram a retroceder, sugerindo que certos órgãos e tecidos estavam se comportando de forma mais jovem do que quando as pessoas iniciaram o estudo.

Duffin reconheceu que o estudo tem limitações. Não havia, por exemplo, um grupo placebo que não estivesse usando nenhum medicamento para perda de peso para comparar com as pessoas que usavam tirzepatida, e o acompanhamento foi relativamente breve.

Pelo que os pesquisadores puderam observar, os efeitos antienvelhecimento pareciam se intensificar com o tempo, por isso eles esperam acompanhar os participantes por períodos mais longos no próximo ensaio clínico.

“Seria muito interessante ver o que acontece quatro ou cinco anos após o tratamento com um GLP-1”, disse Duffin.

Também ainda não está claro se a desaceleração do envelhecimento biológico se deve à perda de peso ou se pode haver algum efeito independente dos medicamentos GLP-1. Há muitas evidências sólidas, por exemplo, de que seguir uma dieta com restrição calórica reduzindo as calorias em cerca de 25% tem efeitos antienvelhecimento e prolonga a expectativa de vida de muitos tipos de animais.

Estudos mostraram que a cirurgia bariátrica, que ajuda as pessoas a perderem quantidades significativas de peso, também desacelera o envelhecimento biológico. Porém, é muito difícil alcançar essa perda de peso ou reduzir as calorias nessa proporção apenas pela força de vontade, tornando o papel dos medicamentos e da cirurgia fundamental.

Em uma das primeiras perguntas após sua palestra, um membro da plateia perguntou a Duffin se ele havia repetido o experimento em alguém que não estava acima do peso, para verificar se o efeito era resultado da perda de peso ou de alguma outra ação do medicamento.

“Recebemos essa pergunta o tempo todo”, disse Duffin. “A conclusão é que esses medicamentos atuam por meio da redução do [açúcar no sangue] e da perda de peso, e os efeitos que estamos observando se devem principalmente a isso.”

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Benefícios além da perda de peso

O medicamento semaglutida, comercializado como Wegovy e Ozempic, apresenta muitos dos mesmos benefícios antienvelhecimento, de acordo com novas pesquisas da fabricante Novo Nordisk.

Ao medir as alterações nas proteínas do organismo ao longo do tempo em pessoas que usavam semaglutida, os cientistas da empresa descobriram que o medicamento reduziu a idade biológica do coração em dois a quatro anos em comparação com um placebo, e reduziu a idade de órgãos como pulmão, rim, cérebro e pâncreas em um a quatro anos. O estudo foi publicado como preprint, antes da revisão por pares.

Os pesquisadores afirmaram que os efeitos não foram completamente explicados pela perda de peso, pelo controle do açúcar no sangue ou pela inflamação.

O autor do estudo, Dr. Alejandro Aguayo-Orozco, diretor global sênior de pesquisa e desenvolvimento cardiometabólico da Novo Nordisk, afirmou que os benefícios dos medicamentos GLP-1 haviam sido medidos até então uma doença de cada vez mas e se os efeitos fossem maiores do que isso?

“Se estamos impactando tantas doenças, será que também estamos tocando em algo que é sistêmico entre essas doenças? Seria o envelhecimento? Seria a expectativa de saúde?”, ele perguntou na recente reunião Aging Research and Drug Discovery.

Pesquisas recentes com camundongos tentaram responder algumas dessas questões de forma mais direta. Camundongos tipicamente vivem cerca de dois anos, por isso é mais fácil acompanhá-los ao longo de toda a vida do que fazer o mesmo com seres humanos.

Cientistas da University of California at Berkeley pegaram camundongos com 20 meses de idade aproximadamente o equivalente etário de humanos com 60 anos e aplicaram neles injeções de semaglutida ou placebo pelo restante de suas vidas.

Eles tinham aproximadamente o mesmo peso corporal no início do estudo. Mas os camundongos que receberam semaglutida comeram menos, perderam peso e viveram mais do que os camundongos que receberam injeções de placebo. Os camundongos tratados com semaglutida tiveram uma expectativa de vida média de 834 dias, aproximadamente o equivalente a 80 anos humanos, enquanto os camundongos injetados com placebo viveram 742 dias no total, ou cerca de 75 anos humanos.

Para testar se foi a perda de peso ou o medicamento especificamente o responsável pelo benefício, os pesquisadores reduziram em seguida a quantidade de calorias fornecidas a outro grupo de camundongos em 25% aproximadamente a mesma redução observada nos camundongos que receberam semaglutida.

Assim como os camundongos tratados com GLP-1, os camundongos com restrição calórica viveram mais, mas havia algumas diferenças entre os dois grupos, disse Chen, da UC Berkeley, que ajudou a liderar a pesquisa, publicada na revista Nature.

Para muitas funções teciduais analisadas pelo grupo, especialmente relacionadas à função muscular e à mobilidade, os camundongos tratados com semaglutida e os camundongos com restrição calórica tiveram desempenho semelhante.

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Mas os camundongos que receberam semaglutida apresentaram algumas vantagens. Eles funcionaram melhor no raciocínio e na saída de um labirinto, e foram mais capazes de controlar o açúcar no sangue do que os camundongos submetidos apenas à restrição calórica.

“Isso significa que vai além de uma simples restrição calórica e tem benefícios adicionais”, disse Chen.

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